Adrenochrome

2.3 A Summary of the Properties of the Spectrum

Summarizing the results presented in Sect. 2.2., the spectrum (or spectral density function) has 4 important properties.

(a)

S(ω)dω can be interpreted as the variance of the cyclical component of Y corresponding to the frequency ω. The period of this component is 2π/ω.

(b)

S(ω)⩾0. This follows, because S(ω) is a variance function.

(c)

S(ω)=S(−ω). This follows from the definition of γ(ω) in the spectral representation Eqn. 3, or from Eqn. 7, since cos(a)=cos(−a). Because of this symmetry, plots of the spectrum are presented 0⩽ω⩽π.

(d)

$���\left(�\right)={\int }_{-�}^{�}�\left(�\right)\text{d}�$.

1 Introduction

Omega (ω)-hydroxylation is an oxidation reaction catalyzed by cytochrome P450 (CYP) monooxygenases that transforms the terminal methyl group of a hydrophobic aliphatic chain into a more polar alcohol metabolite. Fatty acid ω-hydroxylation is the pivotal catalytic step that initiates formation of mono- and dicarboxylic acids that are then catabolized through the β-oxidation pathway. The biological ω-hydroxylation pathway was first described more than 80 years ago for medium-chain fatty acids that were metabolized to urinary dicarboxylic acids of the same chain-length (Verkade et al., 1933). These linked enzymatic processes may prevent toxic buildup of some fatty acids in the body (Hardwick, 2008).

В начале 1960-х годов ω-гидроксилирование было локализовано в микросомальной фракции и было показано, что оно зависит от NADPH и молекулярного кислорода (Preiss & Bloch, 1964; Wakabayashi & Shimazono, 1963). Подтверждение того, что ω-гидроксилирование жирных кислот катализировалось CYP, последовало за успешным разделением и восстановлением P450, редуктазы и липидных компонентов ферментной системы, которые поддерживали ω-гидроксилирование лауриновой кислоты (Lu & Coon, 1968).

Хотя ω-гидроксилирование является относительно второстепенным путем в общем катаболизме жирных кислот (Draye & Vamecq, 1989), этот путь важен как для анаболизма, так и для катаболизма важнейших липидных медиаторов, таких как 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (20-HETE) и лейкотриен B4 (LTB4), соответственно (рис. 1). Р450-зависимый метаболизм арахидоновой кислоты и LTB4 был установлен в начале 1980-х годов (Bednar, Schwartzman, Ibraham, McGiff, & Mullane, 1984; Capdevila, Chacos, Werringloer, Prough, & Estabrook, 1981). В течение следующих 30 лет эти пути ω-гидроксилирования превратились в критические детерминанты многочисленных болезненных процессов, включая воспаление и прогрессирование рака, которые находятся в центре внимания этого обзора.

Войдите в систему, чтобы загрузить изображение в натуральную величину

Рисунок 1. Эйкозаноидные пути анаболизма и катаболизма биоактивных липидов.

7.23.6.2 ω-Трансаминазы

ω-Трансаминазы продуцируют хиральные амины путем расщепления рацемического амина или путем асимметричного синтеза, начиная с прохирального кетона, который является акцептором амина, и используя донор амина, такой как аланин (см. Главу 8.26). Производство хиральных аминов в больших масштабах с использованием -трансаминаз осуществляется компанией Celgene с начала 1990-х годов.127 Многие трансаминазы в настоящее время коммерчески доступны, но большинство из них являются специфичными для (,,S,,,). Расщепление рацемических аминов с помощью (S)-специфичных ω-трансаминаз приводит к образованию (R)-изомера. Это достигается путем превращения нежелательного (S)-изомера в соответствующий кетон. Этот метод имеет обычный недостаток среди всех кинетических решений из-за максимального теоретического выхода 50%. Этот метод будет подробно описан в (главе 8.26). Для получения (R)-изомера посредством асимметричного синтеза требуется (R)-специфическая ω-трансаминаза. В течение длительного времени было известно очень мало (R)-специфичных -ω-трансаминаз. Наиболее известным примером была (R)-специфическая ω-трансаминаза из Arthrobacter sp. KNK168.128 129 В последнее время количество (R)-специфичных ферментов быстро увеличилось, что открывает возможность получения (R)-энантиомер аминов путем асимметричного синтеза из соответствующего кетона. Они были выделены путем целенаправленного обогащения и идентификации in silico.

В качестве примера целевого обогащения в литературе128 описывается отбор и выделение микроорганизмов из почвы, которые могли расти на (R)-3,4-диметоксиамфетамине (DMA) как единственном источнике азота в присутствии пирувата. Были выделены десять микроорганизмов, которые могли дезаминировать (R)-изомер DMA. Затем они были протестированы на их способность образовывать (R)-DMA из 3,4-диметоксифенилацетона. Arthrobacter sp. KNK168 был единственным выделенным штаммом, который обладал необходимыми (R)-специфичными ω-трансаминазами, которые могли проводить эту реакцию.

В случае метода in silico, l-селективные аминокислотные аминотрансферазы с разветвленной цепью, которые относятся к классу IV PLP-зависимых ферментов (http://www.bioinformatics.unipr.it/B6db ), были выбраны в качестве наиболее вероятной группы ферментов-кандидатов, которые могли содержать пока еще неидентифицированные (R)-специфические ω-трансаминазы. Предполагалось, что для этих ферментов потребуются относительно небольшие модификации активного сайта, чтобы обеспечить координацию малой метильной группы амина вместо группы карбоновой кислоты природного субстрата. Замена карбоновой кислоты метильной группой изменяет приоритет заместителей и, следовательно, по определению изменяет специфичность фермента на (R)-специфичность. Было высказано предположение, что в ходе эволюции требуемые аминокислотные обмены могли уже иметь место, и в этом случае PLP-зависимые ферменты класса IV fold уже могут содержать примеры еще не идентифицированных (R)-специфичных ω-трансаминаз.)-специфические ω-трансаминазы прокариотического, а также грибкового происхождения. В предварительных экспериментах по определению характеристик были обнаружены различные активности для следующих субстратов130 131 (см. уравнение 16).

16 Уравнение. Асимметричный синтез (R)-аминов.

Субстратный спектр этих новых (R)-специфичных ω-трансаминаз еще предстоит полностью охарактеризовать, и, безусловно, его необходимо будет расширить либо путем направленной эволюции, либо путем выделения новых ферментов. Применение нового метода скрининга от Kwon et al.,132, который амплифицирует последовательность предполагаемых ω-трансаминаз с помощью ПЦР и экспрессирует ее в бесклеточной системе, позволяя быстро тестировать активность фермента, поможет расширить число доступных -трансаминаз. Этот метод может быть расширен до скрининга метагеномных библиотек, которые могут дать большое количество новых ферментов за очень короткое время.

До недавнего времени в литературе не было примера превращения объемных кетонов ω-трансаминазами. Причина этого заключается в том, что ω-трансаминазы имеют большой и маленький связывающие карманы, что гарантирует правильную ориентацию субстрата в активном сайте, так что кетон может образовывать внешний альдимин с кофактором, пиридоксамин-5‘-фосфатом (в противном случае, амин образует внешний альдимин с пиридоксил-5‘-фосфатной формой кофактора). Это означает, что кетоновые субстраты-кандидаты ограничены субстратами, обладающими небольшим заместителем, предпочтительно метильной группой, и заместителем большего размера рядом с кетоном. Недавно Merck и Codexis продемонстрировали впечатляющий пример белковой инженерии и процесса разработки для производства ситаглиптина 3133 (см. уравнение 17). Этот (R)-специфичный для ω-трансаминазный процесс успешно заменил катализируемый родием асимметричный процесс гидрирования енамина для получения ситаглиптина. Это включало в себя комбинацию экспериментов по стыковке на модели структурной гомологии ATA-117 и хождения по субстрату с использованием усеченного субстратного кетона 1 на ATA-117. Специфичный для этого (R) -ω-трансаминаза имеет общую наследственную последовательность ДНК с (R)-специфичной ω-трансаминазой из Arthrobacter вг sp. KNK 168.129,133 Изначально ATA-117 был способен преобразовывать только 4% от 2  г л-1 раствора измельченного субстрата. Сначала путем проведения насыщающего мутагенеза на большом кармане был отобран мутант с в одиннадцать раз большей активностью АТА-117 на усеченном субстрате. Этот мутант по-прежнему проявлял очень низкую активность в отношении субстрата проситаглиптина 2. В ходе дальнейших раундов мутагенеза, которые были поддержаны запатентованным программным обеспечением для определения взаимосвязи последовательности белка и активности (ProSAR), был отобран мутант с активностью, в 75 раз превышающей активность в отношении проситаглиптина. У этого мутанта было 12 мутаций, из которых 10 отображались в активном сайте. Этот вариант был дополнительно спроектирован с учетом стойкости к растворителям и более высокой термостойкости для решения проблем растворимости субстрата и высоких концентраций кетона ситаглиптина и изо-пропиламина, который использовался в качестве донора амина. Высокая концентрация субстратного амина в сочетании с удалением продукта ацетона помогла успешно сдвинуть равновесие реакции в сторону образования продукта. Окончательный вариант фермента содержал 27 мутаций и мог превращать 200 г л-1 кетона проситаглиптина с выходом 92% в неизолированном виде и >99,95% ee в присутствии 50% ДМСО. Этот ферментативный процесс показал увеличение выхода на 10-13%, увеличение производительности на 53% и сокращение на 19% потоков отходов, включая удаление тяжелых металлов, по сравнению с химическим процессом.

17 Уравнение. Производство ситаглиптина.

Несмотря на кажущуюся эффективность асимметричного синтеза с помощью ω-трансаминаз, существует проблема, связанная с термодинамическим равновесием, которое в большинстве случаев лежит на стороне субстрата, а не образования продукта. Здесь будут описаны несколько недавних примеров универсальных стратегий для смещения равновесия в сторону формирования продукта, которые могут быть использованы в больших масштабах. Избыток изо-пропиламина в качестве донора амина был успешно использован. Образующийся ацетон может быть необратимо удален из реакции путем отгонки азотом или вакуумом. Таким образом, ацетофенон был превращен (R)-специфичной ω-трансаминазой ATA-117 в (R)-1-фенилэтиламин с выходом 95% и ee >99%.134 Если аланин является донором амина, то пируват может быть необратимо удален кофактор-зависимой лактатдегидрогеназой (LDH) с образованием лактата. Если используются свободные ферменты или нерастущие клетки, то ЛДГ можно комбинировать с рециркуляцией кофакторов, например, в системе глюкозодегидрогеназа/глюкоза.135 Аналогичным образом, пируватдекарбоксилаза может быть использована для необратимого удаления пирувата из реакционной смеси. Преимущество этой реакции в том, что она не зависит от кофактора. Образующиеся ацетальдегид и двуокись углерода необходимо удалить из реакционной смеси.135

В настоящее время количество известных (R)-специфических трансаминаз быстро увеличивается и появляется в качестве коммерчески доступных ферментов. Решение проблемы с объемными субстратами потребует более глубокого понимания фермента и в будущем будет решаться с помощью белковой инженерии.

Карбазохром и салицилат карбазохрома

4Адренохром, продукт окисления адреналина, стабилизируется путем связывания с моносемикарбазоном (моносемикарбазид адренохрома). Его растворимость значительно повышается в сочетании с салицилатом натрия. Препарат, карбазохрома салицилат, может вводиться либо внутримышечно, либо перорально. Раствор для внутримышечных инъекций является гипертоническим, и пациенты обычно испытывают кратковременную жгучую боль в месте инъекции. Эксперименты на животных показали значительное сокращение нормального времени кровотечения при введении моносемикарбазида адренохрома []. Это было связано с прямым воздействием на капилляры, поскольку у экспериментальных животных наблюдалось повышенное сопротивление капилляров. Несмотря на документацию о временном сокращении времени кровотечения у людей в ранних экспериментах в 1940-х годах, последующие двойные слепые контролируемые испытания не выявили полезного снижения кровопотери после операции [5-8]. Несмотря на сходство с адреналином, он удивительно нетоксичен, и его применение не связано с общими системными эффектами симпатомиметических препаратов (такими как тахикардия, беспокойство или гипертония).

6.1 Жирные кислоты Омега-3

Жирные кислоты Омега (ω)-3 и омега (ω)-6 являются двумя преобладающими классами полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и привлекли значительное внимание исследователей из-за их потенциально полезной роли как в психическом здоровье, так и в воспалении. Большой объем данных демонстрирует, что существует связь между потреблением с пищей ω-3 жирных кислот и риском психических расстройств, в частности депрессии [114,115]. Потребление жирной рыбы, основного пищевого источника ω-3 жирных кислот во многих группах населения, обратно пропорционально связано не только с распространенностью глубокой депрессии и биполярного расстройства, но и с годами жизни с поправкой на инвалидность при этих двух состояниях [116]. Кроме того, потенциал индуцирования депрессивноподобного поведения посредством лишения ω-3 жирных кислот был продемонстрирован доклиническими исследованиями [117,118]. Недавний мета-обзор, в котором анализировалось влияние ряда пищевых добавок на психические расстройства, показал, что дополнительное употребление ω-3 жирных кислот у пациентов с серьезным депрессивным расстройством уменьшало симптомы депрессии. Кроме того, использование ω-3 жирных кислот в качестве дополнения к антидепрессантам оказывало умеренное воздействие на симптомы депрессии [114].

Жирные кислоты Омега-3 и их метаболиты служат важными сигнальными молекулами в регуляции воспаления и нейровоспаления (см. Подробное описание этого в главе 4) [119]. Эти соединения также участвуют в путях передачи сигнала между нейронами и глиальными клетками [120]. Противовоспалительные свойства ω-3 жирных кислот являются вероятным кандидатом на их антидепрессивное действие. Например, в исследовании, изучавшем депрессивные симптомы, вызванные терапией провоспалительным ИФН-α у пациентов с гепатитом С, у тех, кто принимал добавки с омега-3, наблюдался сниженный риск развития симптомов [121]. Кроме того, исходный воспалительный статус участников также может предсказать их реакцию на вмешательство с омега-3 жирными кислотами, причем повышенное воспаление на исходном уровне положительно предсказывает ответ на лечение омега-3 у участников с глубокой депрессией [121]. Эти результаты обеспечивают дополнительную поддержку роли хронического воспаления в развитии и лечении психических расстройств.

6.11.8.3 ω жирные кислоты

Омега-жирные кислоты, такие как (эйкозапентаеновая кислота) EPA и докозагексеновая кислота (DHA) (рисунок 4), оказывают различные эффекты при заболеваниях ЦНС, с отчетами об эффективности при депрессии, шизофрении и болезни Хантингтона. ЭПК и ДГК могут повышать судорожный порог у крыс, а также могут снижать выработку провоспалительных медиаторов, наблюдаемых на моделях эпилепсии и у пациентов с эпилепсией, путем ингибирования активности PLA2 и ЦОГ-2.55 В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с рефрактерной эпилепсией, получавших добавку с омега-3 жирными кислотами (1 г EPA; 0,7 г DHA), наблюдалось снижение частоты приступов в течение первых 6 недель, эффект, который не был устойчивым в течение оставшегося периода исследования. Эти многообещающие данные распространяются на другие омега-3 жирные кислоты, комбинации и составы.55

3.31.3.20 Контралатеральное ингибирование у гриллид

Два нейрона омега-формы расположены с каждой стороны переднегрудного узла сверчков. Омега-нейрон 1 (ON1) представляет собой крупный локальный интернейрон в переднегрудном узле сверчков (Casaday, G. B. and Hoy, R. R., 1977; Попов, А. В. и др., 1978; Волерс, Д. В. и Хубер, Ф., 1978). Он наиболее чувствителен к основной частоте вызывающей песни, но также устойчиво реагирует на более высокие (включая ультразвуковые) частоты (Волерс Д. В. и Хубер Ф., 1982; Аткинс Г. и Поллак Г. С., 1986). Он имеет обширные процессы в слуховых нейропилах с обеих сторон ганглия. Ветви на сома-ипсилатеральной стороне являются дендритными и в основном постсинаптическими, тогда как сома-контралатеральные ветви имеют аксональные окончания и в основном пресинаптические (Watson, A. H. D. и Hardt, M., 1996). Нейрон получает входные данные от рецепторов сома-ипсилатерального уха и ингибирует несколько нейронов, получающих входные данные от другого уха, включая восходящие нейроны AN1 и AN2 и их контралатеральный гомолог (Селверстон А. и др., 1985; Хорсман Г. и Хубер Ф., 1994; Фолкс З. и Поллак Г. С., 2000, рисунок 11). Это контралатеральное торможение усиливает бинауральный контраст (Kleindienst, H.-U. et al., 1981; Хорсман Г. и Хубер Ф., 1994 b; Марсат Г. и Поллак Г. С., 2005), предположительно способствующий локализации звука. ON2 похож по морфологии, за исключением того, что у него есть дендритный отросток, который пересекает срединную линию. Ультраструктурные исследования показывают, что, что касается ON1, сома-ипсилатеральная и сома-контралатеральная ветви в основном пост- и пресинаптические, соответственно. Однако, в отличие от ON1, ON2 почти одинаково хорошо реагирует на стимулы с обеих сторон (Волерс Д. В. и Хубер Ф., 1982).

Войдите в систему, чтобы загрузить изображение в натуральную величину

Рисунок 11. Контралатеральное торможение у сверчков. (а) Идентифицированные интернейроны ON1 (зеленый) и AN2 (красный). Каждый нейрон существует как пара зеркальных отображений. Показанный AN2 получает слуховой сигнал от рецепторных нейронов уха (не показан) слева на этом изображении; ON1 получает сигнал от уха справа и обеспечивает ингибирующий ввод для AN2 (а также для другого идентифицированного нейрона, AN1 – не показан – и для его контралатерального гомолога - см. (c) и (d)). (б) Демонстрация контралатерального торможения. Кривые показывают количество всплесков реакции AN2 на звуковые импульсы частотой 30 кГц с различной амплитудой, как без (черный), так и с (красный) гиперполяризацией контралатерального ON1. Когда ON1 гиперполяризован и его всплески подавлены, количество всплесков AN2 увеличивается. (c) и (d) Взаимное торможение между левой и правой ON1s. (c) Показаны анатомические взаимоотношения двух нейронов, оба из которых были окрашены здесь внутриклеточной инъекцией красителя. (d) Потенциалы действия в одном из ON1 (нижний след) сопровождаются с короткой, постоянной задержкой IPSP в другом ON1. (a) Поллак, Г. С. (неопубликованный) (b) Из Marsat, G. and Pollack, G. S., 2007. Эффективное подавление всплесков всплесками в слуховой системе сверчков. J. Сост. Физиология. A 193, 625-633. (c, d) Из Селверстона, А. И., Кляйнденста, Х.-У. и Хубера, Ф. 1985. Синаптическая связь между интернейронами слухового аппарата для крикета, изучаемая методом селективной фотоактивации. J. Neurosci. 5, 1283-1292.

Как отмечалось выше (см. раздел ‘Частотный анализ’), активность восходящих нейронов AN1 и AN2 влияет на направление фонотаксиса; гиперполяризация любого из этих нейронов у сверчков, выполняющих фонотаксис во время ходьбы, приводит к ошибкам направления в сторону от выключенного нейрона. Хорсман Г. и Хубер Ф. (1994b) эффект контралатерального торможения в сети, состоящей из левой и правой an1, an2 и on1. Контралатеральное ингибирование, получаемое ON1 и AN1, относительно сильное, тогда как ингибирование AN2 слабее. Моделирование слухового пути показало, что контралатеральное торможение сильно влияет на двустороннюю разницу в ответе AN1s и более слабо влияет на AN2, в соответствии с относительно сильным и слабым эффектами подавления этих нейронов на фонотаксис. Структура этой проторакальной сети предсказывает, что подавление ON1 также должно влиять на точность фонотаксиса. Гиперполяризация ON1 у ведущих себя животных привела к снижению тенденции поворачиваться к источнику звука, но только у трех из восьми протестированных животных (Шильдбергер К. и Хернер М., 1988). Уничтожение ON1 (у другого вида) вызвало тенденцию двигаться по кругу в сторону неповрежденной стороны. Однако в этом случае эффекты наблюдались только для стимулов с минимально приемлемыми временными паттернами; для оптимального паттерна стимула уничтожение ON1 мало влияло на точность (Atkins, G. et al., 1984).

Нейрон, вероятно, гомологичный ON1 сверчков, также встречается у теттигониид (Römer, H., 1987). Как и у сверчков, ON1 теттигониид ингибирует своего контралатерального партнера. Однако эксперименты по удалению показывают, что в отличие от ON1 у сверчков, на который приходится все измеримое контралатеральное торможение (Фолкс З. и Поллак Г. С., 2000), этот нейрон не является единственным источником контралатерального торможения у теттигонид (Молина Дж. и Стампнер А., 2005). Поскольку, по-видимому, у теттигониид отсутствует ON2, дополнительный источник контралатерального ингибирования пока неизвестен.

Гипертонический глюкозо-физиологический раствор

Склеродекс, другой гиперосмолярный склерозант, представляет собой смесь декстрозы 250 мг /мл, хлорида натрия 100 мг / мл, пропиленгликоля 100 мг / мл и фенэтилового спирта 8 мг / мл (в качестве местного анестетика / консерванта) при рН 5,9. В основном используется в Канаде при склерозе телеангиоэктазий и поверхностных варикозах малого диаметра.77 По сути, это гипертонический раствор с механизмом действия, аналогичным HS. Производитель заявляет, что хлорид натрия усиливает склерозирующее действие декстрозы.

Интересно отметить, что аналогичный продукт производился Abbott Laboratories (Эбботт Парк, Иллинойс) в 1950-х и 1960-х годах под торговой маркой Varisol. Это соединение состояло из 30% инвертного сахара и 10% хлорида натрия со смесью консервантов и стабилизаторов (бензилкарбонат фенэтил, пропиленгликоль) в воде. Он был снят с рынка в 1963 году в связи с новыми требованиями FDA к тестированию на эффективность и токсичность. Переписка автора с Abbott Laboratories в прошлом не стимулировала их интерес к разработке или производству этого решения (Дайан Реннпферд, координатор внешней оценки технологии, 15 августа 1991).

Производитель SX рекомендует, чтобы максимальное количество, вводимое за одно посещение, составляло 10 мл разделенными дозами с интервалом в 5 см между каждым местом инъекции.a (Максимальное рекомендуемое количество для инъекции в любое место составляет 1 мл.) Средняя доза на одну обработанную вену варьируется от 1 мл в верхней части бедра до 0,1 мл в нижней части ноги. Причина таких рекомендуемых производителем доз неясна.

5 Омега-3 и Омега-6 ПНЖК

Омега-6 и омега-3 жирные кислоты являются незаменимыми ПНЖК. Оба необходимы для правильного роста и развития и должны быть получены с помощью диеты. В целом, полезно, чтобы соотношение жирных кислот омега-3 и омега-6 в рационе было близко к 1: 4, но типичная американская диета содержит в 15-20 раз больше жирных кислот омега-6 по сравнению с омега-3.45 Это вызывает беспокойство, если учесть, как каждая из жирных кислот используется организмом. Простагландины (и другие эйкозаноиды) вырабатываются в результате COX2-опосредованного превращения арахидоновой кислоты во время воспаления и, как полагают, усиливают активность цитокинов. Арахидоновая кислота - это омега-6 ПНЖК, содержащийся в клеточной мембране (фосфолипид) и используемый при воспалении. Таким образом, высокие уровни омега-6 ПНЖК обеспечивают избыточное количество материала-предшественника простагландина, что приводит к увеличению активности провоспалительных цитокинов. Как и ожидалось, повышенная активность простагландинов наблюдается у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, ревматоидным артритом, воспалительными заболеваниями кишечника и ожирением (см. ссылку 45).

С другой стороны, ПНЖК омега-3 могут заменять ПНЖК омега-6 в мембране и, таким образом, снижать синтез простагландинов и последующее воспаление (см. ссылку 46 для обзора). Омега-3 ПНЖК также участвуют в производстве резольвинов47, которые снижают активность воспалительных клеток. Омега-3 жирные кислоты представляют собой группу жирных кислот, состоящих из α-линолевой кислоты (ALA), эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозагексаеновой кислоты (DHA), причем DHA считается наиболее важной. В экспериментах с макрофагами, полученными из костного мозга, было обнаружено, что DHA блокирует активность каспазы-1 после инициирования LPS. Этот эффект был обусловлен ингибированием инфламмасом NLRP1b и NLRP3 посредством действия DHA (и, предположительно, EPA и ALA) на рецепторы 40 и 120, связанные с G-белком (GPR40 и GRP120). В каждом случае секреция IL-1β и IL-18 снижалась после введения DHA (или EPA и ALA), но гибели клеток не было,48 что указывает на специфическую роль омега-3 ПНЖК в снижении высвобождения провоспалительных цитокинов. Интересно, что было показано, что омега-3 ПНЖК не только непосредственно активируют рецепторы TRPV1 в культуре (в дозах, соответствующих рациону питания), но также противодействуют поведенческой реакции на капсаицин, агонист TRPV149, что предполагает комплексное действие на рецепторы TRPV1.

Если омега-3 ПНЖК эффективны в блокировании эффектов омега-6 ПНЖК и ослаблении высвобождения провоспалительных цитокинов посредством ингибирования инфламмасомы, разумно предположить, что диетические омега-3 будут полезны для пациентов с хронической болью. Фигероа и его коллеги50 кормили крыс диетой, богатой омега-3, в течение 8 недель до ушиба спинного мозга и наблюдали за крысами в течение дополнительных 8 недель при соблюдении диеты. Используя измерения лучистого тепла, они показали, что диета, богатая омега-3, полностью устраняет гипералгетическую реакцию после травмы (рис. 1), снижает рост нейронов, содержащих CGRP, и экспрессию гена p38 MAPK в спинном роге.50 Для сравнения эффектов жирных кислот омега-3 и омега-6 мышам давали либо концентрированный рыбий жир омега-3, либо сафлоровое масло (с высоким содержанием омега-6), и было обнаружено, что добавки омега-3 снижают чувствительность к термическому воздействию. стимулы и снижали экспрессию ASIC и TRPV1,51 что указывает на защитную роль омега-3 ПНЖК. В другом исследовании мышей кормили рационами с добавлением DHA и / или EPA в течение 4 недель до и 45 дней после индукции коллаген-индуцированного артрита. DHA, но не EPA, снижал тяжесть артрита, уровни IL-1β и IFN-γ и повышал IL-10 в спленоцитах.52 Хотя в обоих этих исследованиях использовались профилактические методы лечения, существует явная польза омега-3 ПНЖК, когда дело доходит до профилактики и / или уменьшения хронической невропатической боли.

Войдите в систему, чтобы загрузить изображение в натуральную величину

Рисунок 1. Тепловая чувствительность в тесте на отдергивание лапы от лучистого тепла в течение 12 недель после травмы (ушиба позвоночника) у крыс. Крыс кормили диетой, богатой омега-3 (O3PUFA: DHA  = 12,82/100 г корма, EPA  = 6,91 /100 г корма) в течение 8 недель до травмы и в течение оставшегося периода эксперимента. Контрольная диета была подобрана по содержанию холестерина. Диеты, богатые омега-3, служили защитой после повреждения спинного мозга.

Адаптировано из статьи 50 с разрешения (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/legalcode ).

У людей с ревматоидным артритом 24-недельный прием ЭПК и ДГК уменьшил количество болезненных суставов и опухших суставов уже через 12 недель лечения. Кроме того, секреция IL-1 макрофагами была снижена на целых 54% к концу лечения.53 Это согласуется с более недавним исследованием, в котором изучался эффект добавок омега-3 ПНЖК у взрослых, ведущих сидячий образ жизни с избыточным весом. В исследовании, проведенном Кьеколт-Глейзером и его коллегами,54 добавки омега-3 снижали уровни IL-6 и TNFα в течение 16 недель. Эти авторы также обнаружили, что содержание омега-3 жирных кислот в плазме повышалось в группах лечения.54 Хотя в предыдущем исследовании не рассматривалась боль, можно сделать вывод, что снижение уровня воспалительных цитокинов будет оказывать обезболивающее действие, учитывая, что высокие уровни воспалительных цитокинов сопутствуют многим хроническим болевым состояниям. Важно отметить, что уровни омега-3 в сыворотке обратно пропорциональны уровням CRP, IL-6 и TNFα, тогда как уровни насыщенных жирных кислот (SFA) в сыворотке положительно коррелируют.55